【摘要】近年来，耐药结核病受到全世界范围的关注，特别是儿童耐药结核病，其中的耐多药(MDR-TB)、广泛耐药结核病(XDR-TB)大肆流行，使得全球各国的的结核病防治专家正想方设法寻求疾病的发源地及根本原因，阻断疾病对人类的伤害，积极寻找可以控制疾病进一步发展乃至发生的有效对策。目前为止，对于儿童耐药结核病的诊治已经取得了一定的进展，对于该病的治疗措施初步形成了一些新观念、新共识，对于如何治疗儿童耐药结核病的特点、临床表现有了焕然一新的想法与认识，并制定了有一定治疗效果的诊治对策。
【关键词】小儿；耐药结核病；诊断方法；治疗方法
Research progress in the diagnosis and treatment of drug-resistant tuberculosis in children
【Abstract】 in recent years, drug-resistant tuberculosis has attracted worldwide attention, especially in children. The prevalence of MDR-TB and XDR-TB has made tuberculosis control experts all over the world try to find the origin and root cause of the disease, block the harm of the disease to human beings, and actively seek for the next step to control the disease Effective countermeasures for further development and even occurrence. So far, some progress has been made in the diagnosis and treatment of drug-resistant tuberculosis in children. Some new ideas and new consensus have been formed on the treatment measures of this disease. There are new ideas and understanding on how to treat the characteristics and clinical manifestations of drug-resistant tuberculosis in children, and some effective diagnosis and treatment strategies have been formulated.
【Key words】 children; drug resistant tuberculosis; diagnosis method; treatment method
前言：截止2018年，全球范围内大约有1000万患者新发结核病，其中大约有11%的人类免疫缺陷病毒(HIV)阴性儿童死于结核病，儿童面临着巨大生命威胁。而根据2018年我国全国性的结核病流行病学研究结果显示，我国的结核病患儿病例大约有30万人次[1]。这一项项数据显示了，对于预防、治疗儿童结核病的形势极为严峻，全世界共同面临着一个重要的挑战。在我国儿童结核病并不少见，特别是结核性脑膜炎、重症肺结核这些危及患儿生命的重症结核病发病率相对较高，但我国大部分的医院均未开设针对性的儿童闹药结核病的治疗科室，有关结核病的专科医院的重点都是针对治疗成人结核病，对于儿童结核病的治疗不具有针对性，相关结核科的专科医师较少，医院非结核病医师或者非儿科医师并不是很了解儿童结核病相关特点及治疗方法，致使很多儿童患有结核病之后不能及时被诊断出来，及时给予治疗干预，错过最佳治疗时机[2]。
即指结核病患者所感染的结核杆菌会对任意一种的一线抗结核药物均存在抗药性。
即指结核病患者所感染的结核杆菌，除不对利福平、异烟肼产生抗药性之外，对任意两种一线抗结核药物均具有抗药性。
即指结核病患者感染的结核杆菌对多种抗结核药物具有抗药性，具体指对利福平、异烟肼等一线抗结核药物都存在抗药性。
广泛耐药结核是由美国疾病控制中心在2005年被发现，主要是指对利福平、异烟肼等一线抗结核药物都存在抗药性，同时对6种类型的二线抗结核药其中的3种及以上都存在抗药性。世界卫生组织在2006年10月将广泛耐药结核定义为除了耐多药结核外，可以对对利福平、异烟肼产生抗药性，还对所有的氟喹诺酮类药物产生抗药性，对阿米卡星、卷曲霉素以及卡那霉素三种二线注射抗结核药物中任意一种产生抗药性的结核病[4]。
耐药结核病的耐药机制发生原因具体是当服用抗结核药物之后，药物将会和结核杆菌相互接触，药物的敏感菌会被淘汰,但其中一些极少量的结核杆菌没有被杀灭，并发生诱导变异，逐渐能在含药环境中生存发展，并滋生繁殖，在几个星期或者几个月之后，在其致菌群中又耐药菌所主导，导致抗结核药物无法发挥出现药效。耐药结核病的发生主要原因即为人为因素，主要包括医生不合理治疗方案、患者不合理用药等。其中医生不合理治疗方案包括单一使用抗结核药物、药物剂量不正确、治疗疗程不够、敏感有效药物的种类不够等[5]。而患者不合理用药包括患者的治疗依从性差，未遵从医嘱准确的服药（服用药物剂量有偏差，药物种类错误，服药疗程不够等），最终导致耐药结核病的发生。
细菌学耐药机制的产生主要是因为结核菌和其他细菌相同，可以先天性的对化学药物治疗后进行突变性的选择，通常人体在服用抗结核药物之后，结核菌株的染色体上的一些基因将会出现一些突变，但其处于自然条件时，产生突变的概率较低。相关研究显示，结核菌在异烟肼药物和链霉素耐药物环境下，其出现敏感株、野生突变株的比例约为1:106，在异烟肼药物、利福平药物下耐药比例为1:1014。据相关数据统计，在肺结核空洞中的含菌量高达107~109,其中包含了对于任意一种单一的药物均产生耐药性的野生突变株，但通过自然基因突变产生可以对两种极及其以上的药物产生耐药性的天然耐药菌株的概率是相对较低的，因此也不会引发太过严重的危害[6]。由此我们可知耐多药结核、广泛耐药结核的产生主要是因为结核病患者在治疗结核病的期间，敏感性高的野生株获得性耐药，逐渐转化为耐药株，或者患者不合适的治疗方式，导致耐药株的耐药性增加。当耐药产生之后，并逐渐通过几何级数的繁殖增长，将会通过空气传播给其他健康人群，使得健康人出现初次感染结核，并对抗结核药物产生耐药性，属于原发性耐药，如此循环下去，将会引发耐药结核病的爆发流行，严重威胁人类生命安全[7]。
对于儿童结核病开展诊断时较为困难的，且临床还未有诊断的金标准，以往诊断儿童结核病的方法主要为三联征，即指结核菌素皮肤试验(TST)、典型临床表现及影像学表现与结核病接触史，而近几年来随着医学界学者们的不懈能力，发明了诊断儿童结核病的新的诊断方法，用于辅助做好儿童结核病的诊断工作[8]。
分子生物学技术诊断方式主要包括分子线性探针技术、GeneXpert® MTB/RIF系统等。相关研究显示，对结核性脑膜炎患者，给予GeneXpert® MTB/RI系统监测其脑脊液能，可显著提高监测的准确性、灵敏度以及特异度性。而世界卫生组织以及推荐用GeneXpert® MTB/RIF系统来检测儿童耐药结核病，具有较高的临床价值[9]。
免疫学诊断方法包括γ干扰素释放试验(IGRAs)、TST等，用于辅助儿童结核病检查具有较高的助诊断价值。因我国以及普及卡介苗接种，因此进行结核分枝杆菌检测时很容易存在假阳性，此时使用MTB特异性抗原来进行皮试的试剂，可显著提高诊断结核分枝杆菌感染的特异性[9]。而IGRAs用来诊断儿童结核感染存在一定的局限性，这是因为小儿的T细胞反应相对较弱，很多儿童在进行IGRAs检测时，将会存在假阴性反应,必须要进行严格的鉴别。
病原学检查其实是结核病的确诊依据。因为儿童的年龄较小，不会自主的咯痰，因此导致痰涂片的抗酸杆菌的阳性率相对较低。有研究显示，采取痰诱导技术、抽吸鼻咽部分泌物、胃液结核分枝杆菌检测等手段来诊断儿童的结核病具有一定的诊断意义[10]。另有研究表明，对培养液的营养进行改善，能更好的促进结核分枝杆菌的生长，有效缩短其生长的时间。如果存在结脑、结核性胸膜炎、淋巴结结核等严重症状，要对儿童进行及时的淋巴结穿刺，取出其取胸腔积液絮状物、实施腰椎穿刺都能够有效的获得病原学依据，开展有效的诊治[11]。
相较于成年结核病，儿童结核病的诊断更加困难，常常存在误诊、漏诊等情况，而作为临床医师。尤其是儿科医师，必须要充分掌握儿童结核病的临床表现、特点，科学利用有效的诊断方法进行诊断，提高儿童结核病的临床确诊率。
儿童结核病使用的化疗药物的具体计剂量是根据儿童的体质量进行计算，通常0到10岁儿童的每日服药剂量如下所述：(1)异烟肼(INH)，每日推荐药量为10mg·kg-1，范围在7~15mg·kg-1之内，最大药物剂量建议为300mg，使用方式为静脉滴注或者口服。（2）利福平(RFP)，每日推荐药量为15mg·kg-1之内，范围在10~20mg·kg-1，最大药物剂量建议为600mg，使用方式为静脉滴注或者口服。(3)乙胺丁醇(eEMB)，每日推荐剂量为35mg·kg-1，范围在15~25mg·kg-1之内，最大的药物剂量为1.0g,po。（4）吡嗪酰胺(PZA)，每日推荐药量为35mg·kg-1,范围为30~40mg·kg-1,最大剂量1.5g,po。(5)链霉素(SM)，每日推荐药量为20~30mg·kg-1，最大药物剂量为750mg,im。(6)对氨基水杨酸钠(PAS)，每日推荐药量为150~200mg·kg-1，最大药物剂量为12.0g,使用方式为静脉滴注或者口服。(7)卡那霉素(Km)，每日推荐药量为10~15mg·kg-1，最大药物剂量为750mg,im。（8）阿米卡星(Am)，每日推荐药量为10~15mg·kg-1,最大药物剂量750mg,im。当儿童的体质量小于<25kg时，异烟肼、利福平的使用剂量推荐1:2的固定剂量；当儿童的年龄大于10岁，或者体质量≥25kg时，所使用的抗结核药物的剂量可以和成年人使用剂量相同[12-13]。
儿童耐药结核病应当要根据其机体具体状况调节药物剂量，应该结合世界卫生组织的短程化疗方案进行治疗，因短程化疗的毒性少，治疗效果佳，费用低，耐药性低等优势，能够很好的改善机体耐药情况，是一种个体化、标准化的化疗方案。另对于儿童耐药结核病的治疗，应当严格遵循相关质量原则：一是要尽可能降低患者机体的负担；二是要有效将机体中的耐多药结核去除掉；三是最大限度的降低药物的副作用。在治疗儿童结核病时，应当尽可能不要进行全程每日给药疗法，这是因为儿童和成年人的药动学不同，比如当儿童服用异烟肼之后，其后乙酰化的速度你叫快,当前的固定剂量复合剂中含异烟肼的4~6mg·kg-1不适合儿童使用，应当给儿童使用10mg·kg-1的异烟肼剂量。
通常情况下，药物敏感肺结核在长达9个月的HR治疗下，很容易产生耐药性，会导致患儿的用药时间显著延长。对于严重性的肺结核，可以采取SM2个月或者PZA3个月,当怀疑存在异烟肼高耐性或者异烟肼耐药的时候，可以加入乙胺丁醇进行起始治疗，当后期采取药敏试验验证了对全部的药物不存在敏感性时，再停止使用乙胺丁醇，但要注意异烟肼会对人体的视神经产生损害，在使用前要告知家长这种情况，要注意对患儿的视力、听力进行监测，预防不良事件发生[14]。
采取糖皮质激素治疗，能很好的帮助患儿的胸腔积液的洗手，缓解患儿结核中毒病症，有效缩短患儿的疾病病程,可以在疾病的早期使用。糖皮质激素通常用于治疗一胸腔积液中等量以上，伴有多浆膜腔积液，伴有血行播散性肺结核等患儿中，使用的泼尼松剂量通常为1mg·kg-1·d-1,最大药物剂量为45mg·d-1,在第1至2周进行足量的治疗后，再酌情逐渐的减量,总的治疗疗程为4至6周。注意不要太早的停药，这样很容易发生反跳情况。相关研究可知，采取有效的胸腔穿刺抽液能显著缩短患儿的疾病病程，避免患儿的胸膜过于肥厚，有效恢复患儿的肺功能。糖皮质激素具有很好的抗纤维性变、抗炎症等作用,消除脑膜刺激症、中毒症状，降低人体分颅高压，缓解脑积水，属于一种很有效的辅助疗法。
采取糖皮质激素治疗渗出型腹膜炎具有较好的效果，该药物能够有效的吸收腹腔积液，降低粘连的发生，但如果结核性腹膜炎为粘连型或者干酪型的，必须要慎重使用，如果合并了肠结核，万不可使用糖皮质激素治疗。大概存在大量的腹腔积液压迫症状时,建议采取穿刺来将腹腔积液释放出来，释放腹腔积液后采取腹带将患儿的腹部包裹住。
对于儿童耐药结核病的治疗，其治疗禁忌不应该单一的加用一种抗结核药物进行治疗，而是要从与患儿亲密接触的成年人的药敏试验结果来选取最佳的抗结核药品，如果没有药敏感试验结果,则可依据成年人的传染源对抗结核药的疗效来选择患儿最佳的治疗药物。注意要每天为患儿服药，不可间歇服药，要在医师的严格督导下用药。在进行强化治疗的时候，应当使用4种及以上的敏感药物。一线药物如果存在敏感则能够继续的使用，二线药品应用于儿童的治疗时有限的，但并不代表就没有禁忌证，应当根据患儿具体病情以及相关应用指南来开展更多的临床试验。当分离菌株后发现其对对等喹诺酮类和注射制剂存在敏感,也可以考虑使用[15]。另外,耐药结核病患儿出现听力损害时比较常见的现象，必须要依据患儿具体病情及时的调整药物。
综上所论，儿童耐药结核病的诊治手段具有多种，临床已经广泛使用，而对于小儿耐药结核病的治疗，我们要具体根据患儿疾病情况。药物特性进行有效的治疗，目前，对于耐多药结核、广泛耐药结核等耐药结核病的治疗，仅仅是依靠一种治疗手段难以达到最佳的治疗效果，应当结合多种综合措施，注意治疗中应注意事项，获得最佳的疗效。
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