摘要：
系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是多系统脏器受累自身性免疫性疾病，研究发现，SLE与女性妊娠相互影响。SLE患者的妊娠可导致其SLE症状复发，而SLE是导致产妇不良妊娠结局的重要原因。因此，妊娠合并SLE的诊治具有重要临床意义。本文旨在对妊娠合并SLE的研究进展进行总结，为产科临床诊治和干预此类患者提供参考思路。
关键词: 妊娠；系统性红斑狼疮；诊断；治疗；护理；
Abstract:
Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease involving multiple organs. It has been found that SLE and pregnancy may affect each other. Pregnancy in SLE patients can lead to recurrence of SLE symptoms, and SLE is an important cause of adverse maternal pregnancy outcomes. Therefore, it is of great significance to pay attention to the diagnosis and treatment of SLE in pregnancy. The purpose of this paper is to summarize the research progress of SLE in pregnancy, and to provide reference ideas for clinical diagnosis, treatment and intervention of such patients in obstetrics.
Key words: pregnancy; Systemic lupus erythematosus; Diagnosis; Treatment; nursing
系统性红斑狼疮（SLE）是以致病性自身抗体以及免疫复合物所形成且介导患者机体内多个器官、组织损伤的一类自身免疫性疾病[1]。临床发现，本病好发于育龄期女性群体，SLE患者在无进展性肾功能不全，且近半年内未接受环磷酰胺等细胞毒药物治疗情况下，其正常生育能力可得到保留，故当前临床上SLE患者的妊娠也越来越多见[2]。妊娠合并SLE患者多数情况下可活产，但仍属于高危妊娠，存在较高的产科并发症风险[3]。对妊娠合并SLE患者的妊娠期加以严密监测及予以针对性的干预管理具有重要意义。本文旨在对妊娠合并SLE的研究进展进行总结，为产科临床诊治和干预此类患者提供参考思路。
1妊娠对SLE的影响
SLE受多种因素的影响，导致其症状复发或引发死亡等严重结局[4]。临床研究表明，在妊娠前6个月SLE病情缓解患者当中，7%～33%患者孕期可能出现SLE病情复发，其复发率与非妊娠SLE患者基本一致；而妊娠前6个月内SLE症状处于活动期患者，其在妊娠期SLE复发率可达到60%[5]。研究发现，SLE患者妊娠期狼疮症状复发与其孕前6个月内SLE活动、肾脏受累等相关，若患者孕前6个月内的SLEDAI（病情活动）评分>6分，其狼疮症状复发比例将升高7倍[6]。故SLE产妇需在其SLE病情稳定才可考虑进行妊娠。
2 SLE对患者围生期的影响
目前，临床针对SLE患者的诊治得到有效改善，SLE育龄期患者妊娠成功率显著提高。但SLE患者妊娠期、围生期的产科、新生儿并发症率相比普通人群显著更高。SLE患者妊娠时，尤其对于SLE病情处于活动期、病情累及至肾脏部位时，患者治疗过程服用大剂量糖皮质激素、免疫抑制剂，血压控制欠佳等原因均会导致患者妊娠出现不良的结局[7]；此外，SLE合并妊娠患者的肾损伤、SLE复发、药物副反应、子痫前期以及子痫发生率相比普通女性发生率显著更高。Smyth等[8]研究总结SLE病例的妊娠结局，其研究发现，SLE病例产妇的狼疮复发率、狼疮性肾炎发生率、高血压发生率、先兆子痫发生率及子痫发生率均相对较高。其研究认为，针对SLE患者的妊娠时机，需予以合理建议及妊娠后密切进行跟踪随访[9]。
3 SLE对子代的影响
3.1 SLE对患者妊娠结局的影响
SLE合并妊娠患者子代结局多样，可能包括早产、足月、死胎、胎儿宫内窘迫、流产、低体质量儿以及新生儿狼疮等结局，SLE合并妊娠患者子代在儿童时期也可能发生学习障碍、语言迟缓以及自闭症等多种表现[10]。Chen等[11]研究中探讨了SLE合并妊娠患者子代的结局发现，SLE对子代有较大的影响。新生儿狼疮（NLE）是因母体抗Ro/SSA抗体、抗 La/SSB抗体经胎盘传至胎儿所导致一类被动获得性自身免疫性疾病，NLE患儿的临床表现包括无症状肝功能损坏、中枢神经系统受累、细胞减少等。SLE患儿在出生后的4~6 周常见发生皮疹，具体表现为头颈、躯干及四肢皮疹，且眶周可见环形红斑，其症状通常在出生6个月可自行缓解。临床发现，NLE最严重形式为先天性心脏传导阻滞（CHB），临床发现，若母亲的抗 Ro/SSA 抗体和（或）抗 La/SSB抗体呈阳性，胎儿有低几率发生CHB；若母亲已有一个孩子患CHB ，则再次妊娠胎儿CHB风险将大幅升高。研究认为，心脏并发症与中度及以上（即>50 U/mL）的母体抗 Ro/SSA抗体水平存在相关性， 胎心易感期为孕16~24 周，对于抗 Ro/SSA 抗体检测阳性母亲，建议其在孕16~24 周间每周接受胎儿超声心动图检查。
3.2 SLE对子代成长发育的影响
临床发现，SLE合并妊娠患者子代出生时可能未出现异常表现，但子代到了学龄期以后则可能表现言语迟缓、学习障碍、自闭症、早熟以及多动症等。目前对于SLE合并妊娠患者的子代长期健康的研究较少。在Mekinian等[12]的前瞻性研究当中，针对合并抗磷脂综合征（APS）产妇的子代进行长期随访发现，所有儿童均未发生自身免疫性疾病，但其中有4名儿童发生多动症、自闭症、进食障碍、语言障碍以及肌张力减退伴运动迟缓等其他症状，其研究认为，这可能也与胎儿低出生体重、早产以及抗磷脂抗体阳性等相关。针对SLE患者子代认知、发育、精神心理以及运动等研究发现，SLE子代相比于非SLE子代的学习障碍发生率更高，前者的阅读问题率、自闭症患病率是后者的2倍，语言障碍患病率是后者2~3倍；而SLE子代运动能力、智力以及心肺功能与非SLE子代均无明显差异；SLE子代发生上述症状的原因考虑与其抗磷脂抗体、抗Ro/SSA抗体、抗-dsDNA抗体阳性、母亲孕期SLE复发、孕期药物的使用、胎儿早产以及低出生体重等因素相关[13]。
4 妊娠合并SLE的诊断与治疗
4.1妊娠合并SLE高危人群的识别
当前并没有研究证据明确特异遗传因素可能增加SLE的患病风险，多数研究者不推荐针对无症状人群的SLE筛查，但针对存在经常性低热以及关节炎等相关症状人群，临床上应注意对其进行SLE排查[14]。SLE患者临床可表现血小板数量减少、淋巴细胞减少、白细胞减少或贫血等，或可见其出现蛋白尿、血尿、血肌酐水平升高等肾损伤症状，部分患者合并咳嗽、呼吸困难等呼吸系统症状，因此，针对存在上述症状且在备孕或处于妊娠期女性，应考虑进行SLE筛查。
4.2 妊娠SLE的诊断
SLE早期缺乏特异性症状，临床针对SLE早期诊断具有挑战性。既往临床针对SLE的诊断主要采取1997年美国风湿学会(ACR)分类标准进行诊断，该标准校正后对于SLE诊断特异性0.93、敏感性0.83，但其诊断敏感性较低，不利于对SLE的早期诊断。2012年，由系统性红斑狼疮国际临床协助组(SLICC)所颁布针对SLE的新分类标准，该标准使临床对SLE诊断敏感性达到0.97，但诊断特异性降低为0.84；当前临床主要采取2019年由ACR/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)所联合发布的SLE分类标准，该标准的诊断敏感性、特异性达到0.96与0.93[15]。新的SLE诊断标准具有高度敏感性与特异性，其在临床使用中可使一些早期、潜伏期SLE患者得以诊断与被及时的治疗，在临床上具有重要的使用价值。
针对SLE患者，要求至少在妊娠前的6个月开始到产科进行就诊，及时停用致畸、潜在致畸的药物，且在患者首次妊娠期的产前检查中，需评估其母胎风险，尤其需评估患者狼疮活动、子痫前期、妊娠期糖尿病、妊娠丢失、早产、死胎、未足月胎膜早破、胎儿心脏传导阻滞以及胎儿生长受限等风险，提高其妊娠期安全性[20]。孕期除了对妊娠合并SLE患者进行常规产前检查以外，针对检出血清抗SSA、抗SSB抗体阳性，前次妊娠胎儿心脏异常的妊娠合并SLE患者，则还需建议其在孕16~24周，以每2周1次的频率接受胎儿心脏超声检查，以监测胎儿的心脏传导状况，若监测结果无异常，则建议在孕24周以后以每3~4周1次的频率行胎儿心脏超声检查。若监测发现胎儿心脏传导功能发生异常，则建议以每1~2周1次的频率继续接受胎儿心脏超声检查。对于妊娠合并SLE患者，整个孕期以及产褥期需要求患者每月到风湿科就诊，并复查SLE相关的抗体情况，及时评估患者SLE疾病状态，以便于调整对患者的用药方案与使用剂量。
4.3妊娠合并SLE的治疗原则
虽然SLE在一经诊断后无法治愈，但对于SLE患者可通过药物有效管理病情，针对SLE治疗原则是及早治疗、个体化治疗，在最大程度上延缓患者SLE病情的进展，以降低疾病对器官的损害，改善患者的预后。临床针对SLE患者的药物广泛，其中主要包括抗虐药、糖皮质激素、免疫抑制剂、非甾体类抗炎药及B细胞靶向生物制剂等药物。临床发现，羟氯喹是临床治疗SLE患者的基石，而糖皮质激素是则多数SLE患者的一线治疗药物，针对狼疮性肾炎免疫抑制治疗主要以组织病理学分类作为治疗基础，针对其他器官狼疮治疗则通常采取免疫抑制进行治疗[16]。
4.4妊娠合并SLE患者的药物治疗
针对妊娠合并SLE患者可予以抗疟药治疗，此类药物在患者整个妊娠期均可安全使用[17]。而羟氯喹具抗磷脂抗体作用，其临床应用后可能会降低胎儿的先天性心脏传导阻滞的风险。临床上也发现，氯喹、无氟糖皮质激素、环孢素、硫唑嘌呤、他克莫司及静脉注射免疫球蛋白等药物在妊娠合并SLE患者的临床治疗是安全的。但当前临床尚缺乏证据证明单克隆抗体在妊娠合并SLE患者治疗的安全性，因此，针对妊娠合并SLE应尽量避免使用此类药物治疗。此外，甲氨蝶呤、霉酚酸酯、环磷酰胺等因其具有致畸性，在妊娠合并SLE临床治疗中也被禁用，需在患者妊娠前至少3~6个月开始停药。
4.5妊娠合并SLE患者妊娠期的抗凝治疗
妊娠合并SLE患者因其具有特殊性，在妊娠期往往涉及对低分子肝素、低剂量阿司匹林等药物的使用。在此类产妇妊娠12周前，予以低剂量阿司匹林治疗可有效降低患者子痫前期发病风险，尤其针对筛查提示抗磷脂抗体阳性的妊娠合并SLE患者。针对确诊抗磷脂抗体综合征妊娠合并SLE患者，建议予以低分子肝素治疗，此类药物的使用可持续至产妇产后6周，在产妇分娩前1天需予以停用低分子肝素药物，在产妇分娩前1周需予以停用阿司匹林药物。针对具严重血小板减少、肾病、怀疑狼疮性肺炎、合并严重心血管或神经系统等严重并发症的妊娠合并SLE患者，应要求患者进行住院治疗[18]。
4.6 SLE患者SLE活动期的治疗
针对临床诊断为轻度活动期SLE患者，可单独予以羟氯喹治疗，若经治疗后患者仍不能较好的控制病情，则可联合予以泼尼松等小剂量激素治疗，一般以每日用量<10mg；针对临床诊断中度活动期SLE患者，建议予以在羟氯喹治疗的同时结合使用0.5~1mg/kg·d-1的泼尼松或等效剂量激素治疗，若上述方案使用后不能控制较好的SLE病情，可联合予以免疫抑制剂治疗；而针对临床诊断为重度活动期SLE患者，建议予以在羟氯喹治疗的同时结合使用1mg/kg·d-1的泼尼松或等效剂量激素治疗，同时予以免疫抑制剂治疗，在必要时可予以患者激素冲击进行治疗；针对存在狼疮危象SLE患者，建议予以羟氯喹+激素冲击结合免疫抑制剂治疗，激素冲击一般采取甲泼尼龙500~1000mg/d经静脉滴注给药，通常以连续治疗3天，待冲击治疗结束后，改为予以泼尼松0.5~1mg/kg·d-1口服治疗，通常需治疗4~8周[19]。
5 妊娠合并SLE产后护理
5.1产褥期护理
产褥期是作为SLE患者高危期，因此存在发生SLE病情加重，血栓栓塞等风险。在产后3周，护理人员仍需密切的检测患者肾功能、凝血功能、尿蛋白、血压以及出入量等相关指标，针对抗磷脂抗体阳性患者，应予以低分子肝素以预防血栓至其产后4~6 周。针对长期使用肝素患者，需要予以补充钙剂与维生素D，直至患者哺乳期结束。在产后，可应用溴隐亭以减少患者SLE病情加重的情况。护理人员应当重视会对患者产后的用药教育与管理，同时予以其情绪调整等干预措施，以促进患者的产后的恢复。
5.3产后母乳喂养护理
对于SLE患者产后是否需对胎儿进行母乳喂养，需进行慎重的考虑，在Noviani等[21]研究中，针对妊娠合并SLE患者母乳喂养情况展开回顾分析显示， SLE疾病活跃状态、SLE治疗药物的使用、母亲主观意愿、产奶量以及经济水平等因素均会影响妊娠合并SLE患者的母乳喂养行为，一般而言，大部分的SLE母亲在产后均会考虑对新生儿进行母乳喂养。若妊娠合并SLE患者产后的SLE病情平稳，且产后未采用免疫抑制剂治疗、则可建议其进行母乳喂养；临床发现，多数用于治疗SLE患者的药物在患者体内分泌至母乳中的含量相对较低，若患者产后SLE病情活动，且服用小剂量糖皮质激素、羟氯喹、华法林、非甾体抗炎药、低分子肝素以及硫唑嘌呤等药物，也可考虑对新生儿进行母乳喂养；对于治疗期间服用环磷酰胺的SLE患者，则不推荐其进行母乳喂养，因环磷酰胺可分泌至母乳当中，进而对婴儿的造血功能起到抑制作用，具有潜在的致癌风险；此外，对于治疗期间使用来氟米特、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗以及贝利单抗等药物患者，当前对于上述药物对新生儿影响尚未达成一致，故应进行避免进行母乳喂养[22]。
5.3降低产后患病风险
临床发现，妊娠合并SLE患者在产后6个月内仍属狼疮复发高危期，在这个时期，SLE患者体内雌激素、孕激素指标水平均相对较高，可能会导致患者的病情加重，而产褥期也是患者易发静脉血栓栓塞的风险期，患者易因产科因素或年龄、产次、体重指数、aPL、剖宫产术以及产后出血等其他因素影响导致其血栓形成倾向增加，对于接受产前低分子肝素治疗妊娠合并SLE患者，应在其产后6周内持续服药 。此外，产后避孕对于SLE患者而言也具有重要意义，目前临床上针对SLE患者主要避孕措施包括使用含激素避孕药物、宫内导致节育器等措施，工具避孕是相对常用的避孕手段，该避孕手段的成功率可超过98%，但使用后可能导致患者的出血、感染风险增加[23]。
6 小结
综上所述，随着临床对SLE患者诊治手段的完善和提高，SLE患者妊娠率也随之提高，尽管此类患者的妊娠成功率增加，但SLE孕产妇孕期SLE疾病复发率、死亡率、胎儿死亡率以及新生儿狼疮等风险也随之提高。
临床上需高度的强调对妊娠合并SLE患者的孕前咨询与诊治，并重视对SLE 患者产后护理、SLE 患者子代的健康的监测与护理。
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致 谢
论文可以停留在这里，但人生还要继续写。
行文至此，落笔为终。也意味着我的求学生涯到此结束。始于2017年秋，终于2022年夏。逐梦河院，终要离别。目之所及，皆是回忆，纵有万般不舍，但仍心存感激，感谢母校的培育与关怀。在河西学院的四年时光里，有太多值得怀念的珍贵记忆。虽然大学生涯即将画上一个句号，而于我的人生却只是一个逗号，我将面对又一次征程，还有未知的路要去探索。五年的求学生涯离不开老师们的教导，同学挚友的鼎力相助，论文即将付梓之际，思绪万千，心情久久不能平静。
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父母爱之子，则为之计深远。感谢我的父母20多年来对我无微不至的照顾与支持，让我站在他们的肩膀上，见识到了他们所没有见过的繁华，以后的日子里，只想不断努力，成为他们的骄傲。
落笔之际，唯有怀念与留恋，相信自己在今后的工作中一定坚守我们每一个护理人的初心，积极工作，乐观上进，以梦为马，不负韶华。
妊娠合并系统性红斑狼疮的研究进展
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