摘要:随着科学研究的深入，很多蛋白质被人们所发现，但是其中可以看成把标的蛋白质依旧很少，导致在药物研究中，许多药物的作用蛋白质只有一到两种。所以药物靶标之间相互作用非常重要，对其相互作用了解越多，就可以针对性的治疗更多的疾病，可以大幅度的缩短药物开发的成本和风险，为人们的疾病治疗提供有效保证[1]。在经典的药物靶标相互作用过程中，都是通过实验进行探索，但是这种方法会消耗大量的时间，花费的费用多，代价也大，而且不能同时对存在可能性的药物靶标进行系统的检测，而计算型的方法可以很大程度缩短药物靶标相互作用的范围，使得药物靶标相互作用的探索更加容易。现在国际上用于预测药物靶标相互作用的算法大体上有以下两种，第一种是对实验数据单类型的进行预测，第二种则是对实验数据进行多类型的整体测定。但是这两种算法都不能很好的掌握多维数据中的物质影响，不能很好的获取网络中深层的非线性拓扑结构关系，而图卷积网络可以很好的结合编码技术，来对药物靶标的相互作用进行预测，本文利用该预测方式，根据药物靶标相互作用理念来设计相关的预测方案，增强对药物靶标相互作用的了解。
关键词:图卷积网络；复杂网络；计算预测模型；药物靶标相互作用
Abstract: with the deepening of scientific research, many proteins have been found, but there are still few proteins that can be regarded as the target. As a result, in drug research, there are only one or two proteins that act on many drugs. Therefore, the interaction between drug targets is very important. The more we know about their interaction, we can treat more diseases, greatly shorten the cost and risk of drug development, and provide an effective guarantee for people's disease treatment [1]. In the process of classical drug target interaction, it is explored through experiments, but this method will consume a lot of time, cost a lot and cost a lot. Moreover, it can not systematically detect possible drug targets at the same time, and the computational method can greatly shorten the scope of drug target interaction, It makes the exploration of drug target interaction easier. At present, there are generally two algorithms used to predict drug target interaction in the world. The first is to predict the single type of experimental data, and the second is to determine the multi type of experimental data as a whole. However, these two algorithms can not well grasp the material influence in multidimensional data and can not well obtain the deep nonlinear topology relationship in the network. However, the graph convolution network can well combine the coding technology to predict the drug target interaction. This paper uses this prediction method to design the relevant prediction scheme according to the drug target interaction concept, Enhance understanding of drug target interactions.
Keywords: graph convolution network; Complex network; Calculation and prediction model; Drug target interaction
药物的开发与研究需要大量的实验和探索，而每一个实验都会消耗巨大的时间和物资，并且每一个实验都不可能完全成功，存在一定的风险性，虽然现在生物技术在不断的前进，但是药物开发还停留在基础阶段。根据医学理论知识，对于药物的安全性要求越来越高，新研究的药物在高要求下，能够达到标准指标得越来越少，并且由于药物开发的成本越来越大，制药产业的药物生产越来越低，所以药物靶标相互作用的研究对于药物的开发至关重要。药物靶点是指在人体的组织细胞中，可以和开发的药物进行分子间相互作用，同时发挥药物作用的特殊蛋白质分子[2]。药物与靶标之间的相互作用，对于化合物的发现极为重要，因此，准确地预测药物-靶标相互作用（Drug-target interactions, DTIs），高效的掌握特定靶标的作用药物，可以很大程度减小实验维度，提高药物开发速率，减小药物研发费用。本文对基于图卷积网络的药物靶标相互作用预测方法进行研究，对药物的开发有着重要价值。
1国内外研究现状
最近几年，许多药物开发的研究者对于药物与靶标之间的作用进行了大量的试验，提出了多种实验数据计算方法，主要有以下几种，基于定量构效关系的方法、基于分子对接的方法、基于文本挖掘的方法、基于分子相似性的方法、基于药效团的方法。
1.1基于定量构效关系的方法
基于定量构效关系（QSAR）的方法是指通过药物分子特定结构以及产生的理化特性，用数学的手段来定量观察有机小分子与生物大分子之间的相互作用。这种数学方法存在的弊端，就是不能很好的描述计算方程和物理把标之间作用机制的意义。同时对于药物靶标的蛋白质的结构不能详细的进行考虑，限制了相互作用的预测的精确度。
1.2基于分子对接的方法
分子对接（MD）对于药物分子的设计至关重要，主要是通过药物与靶标之间的结构匹配关系来探索药物分子和靶标蛋白之间的最佳结合位点，从而进一步预测其相互作用关系。该种方法的配体分子和受体活性位点的位置至关重要，通过几何互补，能量互补以及化学环境互补的原则对药物的环境进行研究，进一步让药物与靶标，蛋白质之间的对接更密切[3]。这种方法将受体结构的特定信息以及药物分子之间的相互作用信息完整的衔接，该种方式在药物的设计中获得了很大进步。
1.3基于文本挖掘的方法
而对文本挖掘的方法，可以更好的概括学习系统的内涵，对于药物的分析，有着重要作用，可以将分子结构进一步详细化对于文本为主的非结构化数据，也可以进行整合，应用文本挖掘技术，可以很好的将文本背后的深层含义以及实验过程进行剖析，辅助了解实验的发生以及系统基本框架。
图1 略 文本挖掘应用于学习分析的系统框架
1.4基于分子相似性的方法
分子相似性（MS）是现在许多虚拟筛选技术的理论基础，该方法基于具有相似化学结构的药物分子可能具有相似的理化特征和生物活性这种理念，通过度量分子间的相似性来进行虚拟靶标药物筛选［4-10］。但是，分子相似性方法的假设基础是具有相似结构的药物分子能够具有相似特性，然而近年来也有研究表明，具有相似结构的化合物却不一定具有相似的药物活性。
1.5基于药效团的方法
药效团是指药物分子对靶标蛋白识别起关键作用的分子结构要素，以药效团为基础构建的模型己成为发现靶标蛋白的重要手段之一［11］。然而，药效团模型的不足之处在于没有对靶标蛋白的结构进行足够的考虑，从而影响了模型的预测精度。
1.6本文的主要研究内容
（1）药物化合物分子和蛋白质复基酸序列的数值化表征方法
对药物化合物分子进行数值化描述是进行药物与把标相互作用实验数据统计的重要条件，对于其相互作用的预测精度以及数字化程度掌握非常重要，通过对药物的化合物分子进行数字化描述，可以很好的了解疯子在某一方面的性质，从而了解药物分子在把标中发挥的作用。这种数字化表征方法，可以很好地避免实验过程中数据的混乱以及算法的精度与速度复杂的情况，对于药物化合物分子和蛋白质靶标研究意义深远。
（2）基于图卷积网络的药物靶标相互作用预测模型的设计与实现
本文研究设计了一种基于图卷积网络的药物靶标相互作用预测模型，通过分析该模型深度神经网络算法来了解药物靶标相互作用预测中样本特征抽取的情况，通过图卷积网络来获取药物分子与蛋白质靶标之间序列的矩形结构特征向量，从而提高相互作用预测的结果精确度。采用图卷积网络模型，可以很好的对原始分子以及蛋白质序列依次提取相关空间数据，对于抽象的特征空间，也能很好地挖掘出其数据的本质。
2相关工作的基础原理
2.1图卷积网络的概念
图卷积网络主要是通过已知的信息，对相关的节点进行整合，从而获得新的节点信息。有些研究可以利用图卷积网络信息的节点生成图来表示自己的工作核心[12-13]。卷积主要是通过滤波器来对空间数据的某个像素点进行加权，求和，得到新的特征，将其特征散布于图上，建立更加详细的拓朴图，从网络系统中的图谱可知图谱的节点有着不同的连接方式相关的图，卷积图片中的顶点和边建立的关系不同，节点变化也不同。所以为了更好的将数据结构进行特征提取，建立拓扑关联关系，在图卷积空间图形构造过程中，任何数据在空间范围内都可以建立。
2.2药物靶标相互作用的概念
药物靶标是指体内具有药效功能并能被药物作用的生物大分子，如某些蛋白质和核酸等生物大分子[13]。那些编码靶标蛋白的基因也被称为靶标基因。药物靶标是指与疾病的发生有因果关系或者参与疾病的发展过程，并通过药物对其进行调节而实现治疗目的的生物分子。
2.3比较算法概述
2.3.1药物靶标相互作用预测算法
对一个早期的临床前药物而言，靶标的确定十分关键。基于配体的靶标预测方法依赖于配体的化学结构以及配体衍生物的相关生物活性，因此通常会综合使用ChEMBL数据库和PubChem数据库中的化学结构和经实验验证的生物活性数据来展开研究。
2.3.2 药物疾病关系预测算法
该方法基于拉普拉斯正则化稀疏子空间学习（LRSSL），融合了药物化学信息，药物靶标域信息以及靶标标注信息。在 L1-范数约束下，从多个药物数据中提取药物特征[14-15]。首先，通过数据构建三种药物特征矩阵，并引入拉普拉斯模型将特征矩阵平滑化，得到药物特征的拉普拉斯矩阵。为了结合不同种类的药物特征的拉普拉斯矩阵，提出 了一种 LRSSL 模型，将所有原始药物特征投影到一个公共的子空间中另一方面，药物的潜在子空间F应该保留原有的药物特征空间的局部结构，留 已知药物-疾病的相关性以及药物的相似关系。
2.3.3 图卷积网络模型应用
我们对与阿尔茨海默症相关联的蛋白-Apolipoprotein E进行了药物推荐，推荐结果中排名前十的如表格3所示。在这10种药物中，有5种药物存在文献支持，即这5种药物与Apolipoprotein E存在相互作用，分是:DB14533,DB14487,DB14548,DB01593,DB09130；排名第3的DB14009与排名第5的DB11638有文献记载曾被应用于阿尔茨海默症的治疗。此外，我们还对排名第一的药物DB12010与靶标进行了分子对接，结果如图8所示。通过对接结果我们可以看出，药物分子DB12010与靶标Apolipoprotein E之间存在对接位点。
表2.模型推荐出的与Apolipoprotein E相关联的排名前10的药物
| Rank | Drug_ID | Drug_Name | Predict_Score | Evidence |
| 1 | DB12010 | Fostamatinib | 0.9980844 | |
| 2 | DB14533 | Zinc chloride | 0.9971338 | Xu H, Gupta VB, Martins IJ, Martins RN, Fowler CJ, Bush AI, Finkelstein DI, Adlard PA: Zinc affects the proteolytic stability of Apolipoprotein E in an isoform-dependent way. Neurobiol Dis. 2015 Sep;81:38-48. doi: 10.1016/j.nbd.2015.06.016. Epub 2015 Jun 25. |
| 3 | DB14009 | Medical Cannabis | 0.9968114 | Cao, Chuanhai et al. ‘The Potential Therapeutic Effects of THC on Alzheimer’s Disease’. 1 Jan. 2014 : 973 – 984. |
| 4 | DB12965 | Silver | 0.9963528 | --- |
| 5 | DB11638 | Artenimol | 0.9953371 | Zhao X , Li S , Gaur U , et al. Artemisinin Improved Neuronal Functions in Alzheimer's Disease Animal Model 3xtg Mice and Neuronal Cells via Stimulating the ERK/CREB Signaling Pathway[J]. Aging and Disease, 11(4). |
| 6 | DB14487 | Zinc acetate | 0.9943145 | Wang F, Chmil C, Pierce F, Ganapathy K, Gump BB, MacKenzie JA, Metchref Y, Bendinskas K: Immobilized metal affinity chromatography and human serum proteomics. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2013 Sep 1;934:26-33. doi: 10.1016/j.jchromb.2013.06.032. Epub 2013 Jul 5. |
| 7 | DB14548 | Zinc sulfate | 0.993822 | Xu H, Gupta VB, Martins IJ, Martins RN, Fowler CJ, Bush AI, Finkelstein DI, Adlard PA: Zinc affects the proteolytic stability of Apolipoprotein E in an isoform-dependent way. Neurobiol Dis. 2015 Sep;81:38-48. doi: 10.1016/j.nbd.2015.06.016. Epub 2015 Jun 25. |
| 8 | DB01593 | Zinc | 0.99272984 | Wang F, Chmil C, Pierce F, Ganapathy K, Gump BB, MacKenzie JA, Metchref Y, Bendinskas K: Immobilized metal affinity chromatography and human serum proteomics. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2013 Sep 1;934:26-33. doi: 10.1016/j.jchromb.2013.06.032. Epub 2013 Jul 5. |
| 9 | DB09130 | Copper | 0.99067974 | Xu H, Finkelstein DI, Adlard PA: Interactions of metals and Apolipoprotein E in Alzheimer's disease. Front Aging Neurosci. 2014 Jun 12;6:121. doi: 10.3389/fnagi.2014.00121. eCollection 2014. |
| 10 | DB08185 | 2-METHYLTHIO-N6-ISOPENTENYL-ADENOSINE-5'-MONOPHOSPHATE | 0.9831235 | --- |
图3.DB12010与Apolipoprotein E对接结果。a环与Asp65形成π-阴离子作用;b环与Glu109形成卤键作用;c环分别与Ala102,ALA106形成烷基作用。
3基于图卷积网络的药物靶标相互作用预测方法
本章主要对基于图卷积网络表示学习的药物靶标相互作用预测算法进行详细介绍。首先是算法的总体框架设计，其次是本文使用的数据以及算法的详细步骤，包括网络构建、药物和靶标的特征生成以及预测药物靶标相互作用，最后对算法复杂度进行分析。
3.1药物靶标相互作用预测法
近年来，出现了许多基于药物或靶标相似性来预测药物靶标相互作用的算法，这些算法以及本文提出的框架都是基于同一个假设，即相似的药物可能具有相同的靶标，相似的靶标可能被同一种药物作用[16-20]。将药物靶标相互作用预测进行建模后，药物和靶标等同于药物-靶标网络中的节点，这些节点具有不同的属性，如药物的化学结构，蛋白质的序列等，通过不同属性可以计算出节点的特征，如果药物和靶标的特征在某种程度上相似，则该药物和靶标节点则可能相连，因此预测药物靶标相互作用本质上是网络中链路预测问题。不同算法有不同的方法生成药物和靶标特征，然而这些算法还有很多待改进的地方。第一，许多算法是基于单类型数据，只能从有限的角度描述药物之间或靶标之间的关系，这样的相似性关系是有偏性的，不能尽可能的反映真实的相似性关系[21]。第二，在集成多类型数据时，大多是通过多层相似性网络的共性关系进行预测，直接将多层网络融合，没有考虑到每层相似性网络的特性，并且在整合网络时，没有很好地处理高维噪音的影响。第三，利用网络表示学习处理相似性网络时，大都利用了浅层模型，这种从原始空间到表示学习的空间映射，不能捕获网络拓扑结构深层次的非线性特征，没有挖掘到隐藏关系信息。这些问题都会影响最终的药物靶标相互作用预测结果的准确率。针对以上问题，本文提出一种基于图卷积网络表示学习的药物靶标相互作用预测算法。
3.2数据介绍
我们解析了drugbank数据库并从中得到了7887条药物数据和5179条靶标数据，其中已知的药物靶标相互作用对为29607条，包括药物-靶标、药物-酶（酶：分解药物的酶/与药物发生作用的酶），药物-载体（载体：能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系）相互作用数据。为了更好的验证模型的预测能力，我们去除了与阿尔茨海默症相关的靶标（P02649:Apolipoprotein E）所对应的5个DTPs，所以我们的正样本中总共有29602个DTPs。然后，我们以全连接的方式生成药物靶标对空间，其中包括7887*5178个DTPs。为了保证样本均衡，我们以1:1的比例生成正负样本，其中负样本是从药物靶标对空间（去除正样本）随机选出的。所以我们的数据集中总共包括了59204条药物靶标对。数据集的具体构建过程如图1所示。同时我们按照80%、20%的比例将数据集划分为训练集和测试集。
Fig4. Specific generation process of dataset
3.3 预测法流程
我们从drugbank数据库中解析出药物、靶标数据，并且根据已知相互作用的药物靶标对构建出知识图谱，我们使用了Neo4j对知识图谱进行可视化，如图2所示。然后我们通过DistMult方法对药物、靶标实体进行向量嵌入，得到药物和靶标的向量表示。在正样本中去除了P02649靶标所对应的DTPs后，为了保证数据集的均衡，我们以1:1的比例生成药物-靶标对正负样本集，样本集中总共包括了59204个DTPs。进而我们将药物-靶标对的向量拼接在一起，输入到双通道的卷积神经网络中进行特征提取，最后将提取到的特征输入到全连接层的神经网络中进行药物靶标相互作用关系的预测。模型的整体流程如图3所示。
图5.药物-靶标知识图谱（仅展示了2000个药物-靶标对）。其中橙色结点的为药物实体，蓝色结点为靶标实体，点与点之间的连线表示已知两个实体的相互作
3.3.1 构建相似性网络
药物的数据比如化学结构，副作用数据等，靶标的数据比如序列，蛋白质相互作用数据等，这些多类型的数据都可以通过不同方法构建各自的相似性网络[22]。不同的相似性网络从多个方面描述了药物之间以及蛋白质之间的相似关系，但是由于数据的有偏性和部分类型的药物数据缺失，使得相似性网络中存在一定的噪音以及缺失，因此在构建网络时，最终留下所有相似网络都包含的公共节点，每层药物相似性网络都包含 882 个药物节点，蛋白质相似性网络包含 1449 个蛋白质节点。药物与药物相互作用数据来源于 DrugBank 数据库。药物与药物相互作用是指当药物与其他药物一起服用时，相对于单种药物，多个药物共同使用可以延迟、减少或者增强药物的作用，也有可能会导致不良反应。而DrugBank 数据库中只关注是否具有相互作用，并不关注相互作用是否协同或拮抗。在构建药物相互作用网络时，当两个药物具有相互作用则在矩阵中标记为 1，反之则标记为 0。该层网络从药物之间的是否具有反应，记录药物之间的相似性。药物-疾病相关数据来源于 CTD 数据库。该数据表示药物对疾病有作用效果，通过药物与疾病的关系也可以描述药物之间的相似性。使用矩阵的形式表示药物-疾病
关系数据，矩阵的行表示药物，列表示为疾病，如果矩阵中的元素为 1，则表示该位置对应的行（药物）与对应的列（疾病）具有关系，反之，则矩阵元素为 0。因此，药物特征可以用一个高维 0,1 向量表示，然后利用 Jaccard 系数计算基于药物-疾病关系的药物相似。
3.3.2 计算相似性网络的扩散状态
本文中网络的扩散状态是指计算网络中任意两个节点之间的相似性而得到的矩阵。由于上一步已经分别构建了多层药物、靶标的相似性网络，但是相似性网络并不利于后续网络集成，由于原始数据中的缺失、有偏性，导致构建的相似性网络的拓扑结构中具有一部分噪音信息，为了捕获网络真实复杂的结构信息，同时将其转换成适合后续操作的高质量向量，本文采用 Cao 等人[23]的方法，计算网络的扩散状态，尽可能得到低噪的药物之间和蛋白质之间的相似性，从而获得药物和靶标的初始高量向量表示。
3.3.3预测药物靶标相互作用
本文基于药物-靶标相互作用预测模型 PDML，融合药物的化学结构相似性和药物-靶标网络中拓扑结构的相似性，对药物与靶标之间的关联进行打分，分值越高，该药物-靶标对相互作用的可能性越大。然后根据药物与靶标之间的分值进行排序，预测药物的新靶标融合药物的化学结构相似性和药物-靶标相互作用网络等信息，考虑药物-靶标相互作用数据的稀疏特性，提出基于弱标记和多信息融合的多标记学习方法 PDML，预测来自人类酶、离子通道、GPCRs和核受体中的药物-靶标相互作用[24-30]。
3.4算法时间复杂度分析
算法复杂度主要是由两部分构成，第一，是训练图卷积网络表示得到特征向量；第二，是训练预测药物靶标相互作用模型，得到预测药物靶标相互作用矩阵。
由于图卷网络表示模型的复杂度主要依赖于神经网络的层数以及每层的神经元个数，而且由于训练数据规模较小，因此 MEDTI 算法主要取决于预测药物靶标相互作用模型的计算复杂度。
4药物靶标相互作用预测方法的性能分析与结果验证
4.1 药物靶标相互作用预测算法性能分析
4.1.1 不同算法结果比较
本章通过实验分析算法的性能，实验包括四个部分：（1）通过不同算法（其中包括未改进的图卷积网络表示学习算法）在本文收集的数据集中进行实验，比较预测结果的准确率以说明 MEDTI 算法的优势[31-38]。（2）通过比较集成不同网络，对预测结果的影响变化，说明图卷积网络有助于提高预测药物靶标相互作用的准确性。（3）在算法MEDTI 中，计算网络扩散状态是重要的一环，因此通过改变 RWR 中重要的超参数，分析对预测结果的影响。（4）比较不同特征向量维度对预测准确率的影响。
4.1.2 集成不同网络对算法的影响
本节对不同算法进行比较，包括预测算法和网络表示算法两部分。首先是相互作用预测算法比较，本文采用了 DDR和 LRSSL算法。然后是图卷积网络表示学习方法的比较，本文采用 MNE和原始的 MDA方法得到药物和靶标的特征向量，然后基于这些特征向使用与MEDTI 算法相同的第四步得到预测结果。在计算预测结果中，皆采用十倍交叉验证的策略。使用 ROC 曲线下面积（AUROC，简称 AUC）和精确召回曲线下面积（AUPR，简称 PR）评估每种方法性能，所有方法均在统一的数据集下进行训练和测试首先本文将 MEDTI 算法与相互作用预测算法进行比较，结果表明与 LRSSL 相比，其 AUC 值高 1.93%，PR 值高 78.56%，与 DDR 相比，其 AUC 值高 3.14%，PR值高 21.06%，因为采用网络表示学习的方法可以捕获到异构网络中更多的拓扑结构信息[31-38]。其次与图卷积网络表示学习方法 MNE 算法比较，AUC 值高 8.74%。PR 值高6.01%，可能是因为 MNE 采用随机游走的方式进行图卷积网络的嵌入，由于每层网络中边存在缺失和虚假信息，随机游走整合图卷积网络时导致噪音增多，最终得到的特征向量质量较低，影响了最终预测结果精确度。最终由于本文对 MDA 进行了改进，因此还MDA 算法的预测结果进行了比较，AUC 值高 9.38%，PR 值高 6.54%，这是因MDA 算法采用基于图卷积神经网络的深度自动编码器进行图卷积网络的嵌入，随着神经网络的层数加深，需要训练的参数呈指数增长，当参数过多会导致模型训练过拟合的问题，因此本文对参数进行了约束，加入了参数的正则化约束项，最终提升了预测的准确度。由于不同类型数据是从不同角度描述药物或蛋白质，构建图卷积网络后，网络的拓扑结构具有各自的特性，这些不同的网络彼此之间具有互补信息，因此集成的数据类型越多，预测准确度越高。此外，当图卷积类型不同的网络时，准确度也不同，这是由于不同类型的数据所能贡献的信息不同，有些类型数据中噪音较少，真实有用的信息充足，对最终预测准确度提升幅度高。
4.1.3 网络扩散状态对算法的影响
由于在 MEDTI 算法中，计算网络扩散状态是重要的一环，这一步提供了初始的药物和靶标的向量表示，这对后续得到药物和靶标的紧凑特征向量尤为重要。在计算网络扩散状态中有两个重要的参数分别为随机游走的重启概率 p 和游走相加步数 d。 
图 6 p 和 d 在不同的取值情况下算法预测结果的 AUC 和 PR 值的变化情况
图中蓝色的线表示算法 AUC 值的变化，黄色代表算法 PR 值变化。图中横坐标中表示随机游走中的两个参数游走相加步数和重启概率在取值不同时的组合。比如 1/0.1 表示随机游走取一步内的结果加和以及重启概率为 0.1。重启随机游走（RWR）中的两个参数改变会影响网络扩散状态的拓扑结构。其中游走相加步数 d 控制判断节点之间关系的最大距离，而重启概率 p 控制从一个网络节点出发，向社团内部节点还是社团外部节点游走的概率，因此通过 d 和 p 两个参数最终可以控制网络扩散状态是倾向于网络局部还是全局的拓扑结构。当 d=3，p=0.9 时，准确率最高，AUC 值为 90.41%，PR 值为 91.27%，说明本文使用的数据集，更加倾向于网络局部结构，即网络社团内部的节点关系，并且对于网络全局结构来说，更加关注节点的三阶以内邻居节点的关系。不同的数据集自身数据的特点，会有适应的 d和 p 取值，参数取值可以根据具体数据进行调整。
4.1.4 特征向量维度对算法的影响
由于本文重要的一步是学习紧凑特征向量，因此不仅希望特征向量包含信息丰富，而且还希望能够降低计算的复杂度[39-41]。通俗来讲，特征维度越高，包含的信息也越丰富，然而夹杂的噪音也越多；特征维度越低，计算复杂度也相对应的降低，但不能很好的反映原始网络中节点之间的关系，可用信息较少，因此需要在噪音含量和计算复杂度之间达到一个平衡，以使噪音少、特征向量质量高。
图7 药物和靶标不同特征向量维度下 AUC 和 PR 值的变化情况
图中蓝线表示算法的 AUC 值变化，黄线表示算法的 PR 值变化。横坐标表示药物和靶标的特征向量维度不同取值的组合。比如 100/400 表示药物和靶标的特征向量维度分别为100 和 400。 由图 4.4 可知，首先设置药物和靶标的特征向量维度分别为 100 和400 时，AUC值为 85.62%，PR 值为 87.74%。随着对药物和靶标的特征向量维度的增加，AUC 值和 PR 值也在增高，当维度取值为 1500 和 2500 时，AUC 值为 90.41%，PR 值为91.27%，预测准确度达到最高。然而，继续增加特征向量维度时，AUC 和 PR 值却反而降低，因此可以说明当药物和靶标的特征向量维度达到 1500 和 2500 时，向量包含的信息与噪音达到平衡，如果减少维度，则有用信息减少，增加维度则噪音增加，这些都会导致预测准确度的降低。如果在 MEDTI 算法中使用不同的数据集，由于数据自身包含的真实信息与噪音的不同，则最佳的特征向量维度也不尽相同，因此，需要针对不同数据集做出维度调整，寻找最佳的特征维度，使得最终预测准确度达到最高。
4.2 药物靶标相互作用预测结果验证
本文提出 MEDTI 算法，使用从公共数据库收集的数据，得到药物靶标相互作用预测得分矩阵，每一个药物-靶标对具有相应得分，分数越大代表越有可能存在相互作用。由统计预测得分 Top-K 中真实药物靶标相互作用的数量，可以看出，在得分前 30 名中，全部是已知的药物靶标相互作用对，在得分前 100 名中，已知药物靶标相互作用对有 68 个，说明了了本文预测的准确性。此我们需要对预测结果进行验证，证明预测结果的可靠性。本节将对预测的药物靶标相互作用得分排名前 50 中的 8 个未知药物靶标相互作用进行三个部分的验证，分别是文献验证、疾病关联验证以及 Pathway 富集分析。
4.2.1 文献验证
在预测的前 50 中有 8 个是未知的药物靶标相互作用，通过文献挖掘的方式，其中有 3 对药物靶标相互作用已有文献证明。排名 31 的药物靶标相互作用的 DB00321 与 P14416 分别对应的药物和靶标是Amitriptyline D(2)dopamine receptor（DRD2）。精神药物在帕金森病中被广泛使用，但这些药物影响了大量基因的转录却没有被重视，因此他们调查了这些药物对帕金森病风险基因转录的影响[42]。通过总结精神药物对帕金森病相关的 70 个基因 mRNA 表达的影响，发现药物 Amitriptyline 可以影响并上调 DRD2 的表达。排名 41 的 DB00589 和 P35348 分别对应的药物和靶标是 Lisuride 和 Alpha-1A adrenergic receptor（ADRA1A）。通过分析抗帕金森剂的结合，图谱揭示了在不同类别的单胺能受体上亲和力的对比模式[43]。他们对人类的一些受体的作用进行了鉴定，其中包括 ADRA1A，实验发现药物 Lisuride 对这些受体有着中等的疗效。另外还有文章[44]报道了药物 Lisuride 在 ADRA1A 上有部分激动剂和拮抗剂的作用，并且说明了由于在 ADRA1A 上纳米级的亲和性可能影响作为抗帕金森病药物的有效性。排名 43 的 DB00186 和 P35348 分别对应的药物和靶标是 Lorazepam 和 Alpha-1Aadrenergic receptor（ADRA1A）。文章中提出 ADRA1A 是 G 蛋白偶联受体（GPCR）[45]，可以调节周围平滑肌的收缩以及中枢神经系统（CNS）的神经元输出，正在成为治疗神经退行性疾病的新兴中枢神经系统靶标，药物 Lorazepam 被认为是 ADRA1A 的正向变构调节剂（PAMs）[46-49]。上述的文献验证证明了本文提出的预测方法 MEDTI 可以预测到未知的药物靶标相互作用，可以为实验提供可靠的候选药物靶标相互作用关系对。
4.2.2 疾病关联验证
由于对药物重定位的研究，越来越多的药物可以治疗更多的疾病，即一个药物可能对多种疾病都有治疗作用。同时，蛋白质作为人体内重要的大分子，不仅是药物结合的靶标，而且也参与了疾病的产生与发展。因为疾病通过影响体内多种蛋白质的含量，说明疾病与蛋白质也有着密切的联系。因此可以将疾病作为中间桥梁，把未知的药物与蛋白质进行联系，发现潜在的药物与蛋白质关系。
图8 蓝色圆形代表药物 Lisuride，灰色
三角代表蛋白质 ADRA1A，绿色方框表示药物和蛋白质关联的疾病。中间黄色方框 Seizures 表示药物 Lisuride 与蛋白质 ADRA1A 同时关联的疾病。药物 Lisuride 可以治疗的疾病有多种，比如 Dyskinesias、Dystonia、Tremo 和Seizures 等。而蛋白质 ADRA1A 也会和多种疾病有关联，如 Liver Cirrhosis、Necrosis、 Bradycardia 和 Seizures 等。如果药物 Lisuride 和蛋白质 ADRA1A 的关联疾病具有交集时如图 4.6 中的疾病 Seizures 为二者同时关联的疾病，则 Lisuride 对 ADRA1A 有 潜在的作用效果。所以可通过疾病关联的方式验证预测的药物靶标相互作用对[50-53]。药物和蛋白质关联疾病数据均是从 CTD数据库中查询而知[54]。在查询药物关联疾病时，只选取标签为 mechanism 或 therapeutic 的疾病表示该药物已通过批准治疗这些疾病或者对这些疾病具有疗效，而在选取蛋白质关联疾病时，也选取有标签 mechanism 或 therapeutic 的疾病，如果药物和蛋白质的关联的疾病均不相同时，则退求其次选取蛋白质关联疾病中不具有 mechanism 或 therapeutic 标签但相关得分较高的疾病，保证关联关系的可靠性。由上图可知，通过疾病作为桥梁，如果药物和蛋白质的关联疾病存在交集时，则该药物和蛋白质可能存在药物靶标相互作用。通过疾病关联验证的方式可以说明了本文提出预测算法 MEDTI 的准确性。
4.2.3 Pathway 富集分析
KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）是一个综合数据库，整合信息分别包括基因组、化学和系统功能信息。其中数据库 KEGG Pathway，专门存储不同物种中基因通路的信息。Pathway 是一组基因或蛋白质共同合作完成一个生物过程，或者在一个生物通路中这些基因或蛋白质通过共同完成一个功能而形成的集合，这个集合称作一个 Pathway。Pathway 富集分析是根据目标差异基因，计算这些差异基因和所有 Pathway 集合的超几何分布关系，通过富集分析，会对每一个有差异基因存在的 Pathway 返回一个 P-value 值，该值越小表示富集越显著，说明目标差异基因集合和这条 Pathway 关系越紧密。对药物进行 Pathway 富集分析，找出与该药物密切相关的 Pathway 功能通路，如果蛋白质出现在 Pathway 的基因或蛋白质的集合中，则说明该药物与目标蛋白质之间可能存在药物靶标相互作用。本文使用 CTD中提供的 KEGG Pathway 富集分析链接，使用与目标药物具有相互作用的基因集合作为输入基因集进行富集分析，并筛选出 P-value 值小于 0.01 的 Pathway 通路，保证结果的可靠性。
图9 KEGG hsa04080部分通路示意图
通过 Pathway 富集分析也可以验证本文提出的预测算法 MEDTI 的准确性，在 8 对未知药物靶标对中有 7 对存在药物的 Pathway 上具有靶标基因，说明了预测结果中药物靶标相互作用的可靠性。
5总结和展望
5.1. 结语
药物研发是一个漫长且成本高昂的过程，确定新药的关联疾病（适应症及副作用）是药物研发的重要组成部分。使用计算方法识别药物-疾病关联可以有效挑选出候选关联并指导湿实验验证，从而加速药物研发。以往预测药物-疾病关联的计算方法可分为基于网络传播的方法、基于机器学习的方法和基于深度学习的方法。基于网络传播的方法通常通过不同网络路径上的消息传播将药物与疾病联系起来。机器学习技术已被广泛用于开发药物-疾病关联预测模型。包括将药物-疾病对的边信息编码为特征的基于特征的分类方法，以及稀疏子空间学习、半监督图分割、标签传播、正则化最小二乘法、矩阵分解等更复杂的技术。其中矩阵分解由于其灵活整合先验信息的能力而非常受欢迎，但是将高复杂度的矩阵运算部署在大规模数据上具有挑战性。深度学习方法在许多任务上证明有效。在药物-疾病关联预测，deepDR方法从10个与药物相关的网络中计算正点互信息（PPMI）矩阵作为特征，并使用多模态深度自编码器融合PPMI矩阵，最后将融合特征通过变分自编码器进行药物适应症推断[55-60]。deepDR的优点在于其充分利用了药物相似性网络的拓扑信息，但是并没有考虑疾病的辅助信息；此外，deepDR包括2个独立组件，并不是一个端到端的框架，这回影响到模型表现。图卷积（GCN）是用于处理图数据的卷积神经网络，很容易嵌入到端到端的框架中并接受图数据输入执行特定任务。它在miRNA-疾病关联预测、多药副作用预测、miRNA-耐药关联预测等生物医学网络分析中取得强大性能。图卷积网络（LAGCN）用于预测药物-疾病关联。通过连接已知的药物-疾病关联、药物-药物相似性和疾病-疾病相似性来构建异构网络。然后，使用图卷积网络在异构网络中学习药物和疾病的嵌入。由于来自多个卷积层的嵌入反映了网络中节点不同阶数的接近程度，研究者使用注意力机制整合多个图卷积层的结构嵌入信息，最后的药物-疾病关联预测分数由集成嵌入的评分函数得出。LAGCN实现了0.8750的AUC值，优于其他SOTA方法和基线方法。本章对药物靶标相互作用预测算法的性能进行了分析。首先在统一的数据集中，使用不同方法与本文提出的 MEDTI 算法进行结果比较，实验证明 MEDTI 算法的AUC 值和 PR 值最高，而且与 MDA 算法结果比较证明，本文对图卷积网络表示学习 MDA 方法的改进，加入了参数的正则化约束项，有效的提升了预测准确率。其次，通过图卷积网络实验，说明集成多类型数据有助于提高预测药物靶标相互作 用的准确率。然后根据不同网络扩散状态的参数实验说明了本文提出的 MEDTI 算法具有良好地稳定性，能够很好地处理网络中噪音和缺失边，因此该算法可以大大降低噪音对预测结果而影响。最后通过实验找出了本文算法中最佳药物和靶标特征向量的维度，为以后其他实验数据提供一个可参考的维度范围。本章还对药物靶标相互作用预测结果进行了不同方面的验证。对预测排名 Top50中的 8 个未知药物靶标相互作用进行三种方式的验证，分别为文献验证、疾病关联验证以及 Pathway 富集分析。
5.2. 展望
本文提出的算法 MEDTI 为集成多类型数据预测药物靶标相互作用提供了一个新的见解，而且可以用在其他的链路预测任务中，具有很好地可扩展性。通过图卷积网络表示学习集成不同类型数据，降低图卷积网络中噪音的影响，捕获网络中深层的拓扑结构，这些都可以在其他领域中的链路预测任务中起到推进作用。但是 MEDTI 还有一定的局限性。在集成多类型数据时，如果是存在两种以上节点的异构网络，则无法提取网络特征的向量表示。目前 MEDTI 集成的图卷积相似性网络，仍是节点类型相同的图卷积网络。然而异构网络中包含着更加丰富的网络信息，如何通过异构网络的表示学习提取特征向量，充分捕获更加复杂的网络拓扑结构，仍然是一个问题。在网络表示学习中，本文采用的改进后的图卷积网络表示学习提取药物和靶标的特征向量，特征向量的维度还有待降低，怎样提取更加紧凑的，富含信息的特征向量，进一步减少计算复杂度，需要更加深入的研究。同时，药物和靶标的特征向量可解释性较低，比如向量中每个维度代表的意义，这是目前网络表示学习方法都存在的一个问题，虽然预测结果的准确性很高，但如何解释特征向量还有待研究。在模型中，由于采用的是深度神经网络，虽然增加神经网络层数可以得到更加复杂的非线性转换，但是模型所需参数也会相应增加，训练模型所需样本也要更多，因此对于增加神经网络的深度，是否可以提升算法准确性，还需要继续研究。虽然本文提出了不同的验证方式说明预测结果的可靠性，但是希望以后的研究中可以通过实验方式说明结果的真实性，因为实验验证方式更加可靠，更能说明算法的实用性。
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