【摘要】：糖尿病性视网膜病变（DR）是糖尿病微血管并发症之一，是造成全世界糖尿病患者视力丧失的主要原因。DR的发病机制及药物治疗一直是此领域的研究热点，如缺氧诱导因子1，血管内皮生长因子等均在DR的疾病进展中扮演重要角色。目前，大量的抗VEGF类药物用于视网膜新生血管类疾病治疗并取得一定疗效，但DR的疾病机制尚未完全明确，有研究表明，HIF-1α可以调节VEGF、EPO等多种因子的表达，故本文就HIF-1和抗-VEGF在DR中的治疗机理及研究进展作一综述，为糖尿病性视网膜病变的研究提供新思路。
【关键词】：糖尿病视网膜病变 ；血管内皮生长因子；缺氧诱导因子－１α；疗效
Abstract: Diabetic retinopathy (DR) is one of the microvascular complications of diabetes and is the main cause of vision loss in diabetic patients worldwide.The pathogenesis and drug treatment of DR have always been research hotspots in this field. For example, hypoxia-inducible factor 1 and vascular endothelial growth factor have played important roles in the disease progression of DR.At present, a large number of anti-VEGF drugs have been used in the treatment of retinal neovascular diseases and achieved certain effects, but the disease mechanism of DR has not been fully clarified. Studies have shown that HIF-1α can regulate the expression of various factors such as VEGF and EPO. This article reviews the therapeutic mechanism and research progress of HIF-1 and anti-VEGF in DR, and provides new ideas for the study of diabetic retinopathy.
Keywords：diabetic retinopathy； hypoxia-inducible factor-1α； vascular endothelial growth factor；Curative effect
随着人们生活水平的不断提升，饮食结构的改变，生活方式的变更，糖尿病（DM）的发病率逐年上升，研究指出，我国每天至少增加三千例糖尿病患者；糖尿病是全球性的公共健康问题，目前已知受累人数高达3.8亿[1-2]，仅我国的糖尿病患者就有1.5亿之多，且其中绝大多数没有经过正规的降糖治疗，血糖控制欠佳且并发症显著，严重危害人类健康。DR是发达国家20-74岁成年人失明的主要原因[3],它发生在60％以上的2型糖尿病患者中糖尿病（T2DM）和几乎所有糖尿病前十年内1型糖尿病患者（T1DM）中，当机体长期处于高糖状态时，身体内的各个器官均会收到高糖影响[4]，其中最为严重的就是微血管病变，其中以肾脏微血管病变、眼底微血管病变为著，导致糖尿病肾病以及糖尿病性视网膜病变。现有的研究指出，HIF-1和VEGF在DR疾病发病机制及治疗中均效果显著[5-6]，本文参考大量国内外文献，从四个方面将HIF-1和抗-VEGF在DR中的作用机制及研究进展展开论述。
一、糖尿病性视网膜病变发生的分子机制
糖尿病微血管病变在眼底中表现为糖尿病视网膜病变，有研究指出，机体长期处于高血糖环境中可使得红细胞内２，３-二磷酸甘油酸含量下降[7-8]，继而使其携氧能力下降，但血红蛋白比例增高，其对氧的亲和力增加，其携代的氧分子很难向周围组织扩散，继而导致毛细血管基底膜增厚等，从而引起视网膜组织产生一系列的慢性缺血缺氧表现[9]。新血管形成可能导致玻璃体出血和牵引性视网膜脱离，此外，血管通透性增加可能会导致DR患者出现黄斑水肿，进而导致失明[10]。 血管内皮生长刺激血管内皮细胞增殖和迁移的因子A（VEGFA）和增加血管通透性，在DR的视网膜新血管形成中起关键作用，同时，视网膜色素上皮细胞位于感光细胞和脉络膜毛细血管中，形成脉络膜内部血管层的毛细血管，在血-眼屏障区域内维持视网膜稳态和VEGF的产生[11-13]，高血糖状态均严重影响视网膜血管氧分供应。
机体较长的时间内的缺氧后，机体会本能的适应各种低氧状态，且随之而来的时机体内环境会产生与缺氧相关的诸多基因表达差异[14]，如刺激多种促血管生成因子表达，基质金属蛋白酶、内皮因子、整合蛋白的表达，引起细胞外基质与基底膜溶解、消退，进而细胞迁移、增殖[15-16]，导致视网膜新生血管生成；在视网膜微脉管系统中，缺氧引起增加的血管通透性，非灌注性视网膜区域和对视网膜非灌注性反应的视网膜血管的病理性眼内增生，通过光凝破坏受损的治疗方式等将近50种基本治疗方法现均取得一定疗效[17-18]。然而，随着DR患者的逐渐增多，急需新方法加强预防、治疗DR，全面了解DR的分子和生化变化，尤其是在疾病的早期阶段可能成为行之有效的预防、治疗DR的重要方法[19]。长期缺低氧引起视网膜机能改变是DR发生、疾病进展的关键部分。由此可见，找到此过程中的靶点因子对于DR的预防、治疗、药物靶向应用均有着重大意义。
二、缺氧诱导因子-１在DR中的作用原理
目前有研究指出，缺氧诱导因子-１α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等在DR发生、发展的全过程中均发挥着重要的作用[20-21]。之前的研究写道，将DR视网膜前膜手术标本进行免疫组织化学染色，在血管内皮细胞中CD34强阳性，是目前检测微血管的可靠标记，其可作为增殖膜新生血管表达标志。 同时检测HIF-1α和VEGF等因子在视网膜前膜中表达[22]。
HIF-1的转录调控是在20世纪90年代发现的，人的HIF-1 α基因长度为3 720 bp，编码826个氨基酸[23]，人的 H IF-1β基因长度为 2 604 bp，编码789个氨基酸。HIF-1是由不稳定的氧依赖型亚基（HIF-1α，分子量120KD）和3种稳定的组成型表达β亚基（分子量91、93、94KD）组成的异源二聚体[24]。HIF是一种异二聚体转录因子，在缺氧条件下被激活并稳定并促进基因产物的表达，包括血管生成因子（例如VEGF，TGF-β3）[25-26]，促红细胞生成因子（例如EPO）[27-28]，细胞存活和增殖因子（例如IGF-2，ID2，NOS）等等。 HIF-1由HIF-1α和HIF-1α的两个亚基组成HIF-1β。 HIF-1α是一个氧敏感性亚基，在缺氧条件下诱导其表达。相反，HIF-1β也称为芳烃核转运蛋白（ARNT），因为它需要与HIF-1α和AhR结合，以促进其转运至细胞核[29-30]。缺氧时PHD-2的表达上调，但PHD-2的活性在低氧气压力下被抑制[31]。这种反作用可以说明CoCl2增加PHD-2的表达，而SPH通过抑制HIF-1α降低PHD-2的表达，如先前报道的蛋白质表达[32-34]。有研究指出，发现了mRNA表达诱导VEGFA和PHD-2的表达及VEGF的表达，且还可诱导HIF-1α和PHD-2的蛋白表达;研究指出SPN在体内对视网膜新血管形成的抑制作用，在OIR大鼠中发现了视网膜新血管形成，SPN减轻了新生血管形成，血管曲折和明显扩张的血管，表明SPN可能是视网膜的有效抑制剂，通过抑制HIF-1α/ VEGF信号通路实现新生血管形成。自适应通过参与进展对缺氧的反应细胞的能量代谢，营养、葡萄糖运输，血管生成等[35-36]。 HIF-1也可以调节特定基因，例如促红细胞生成素和血管内皮生长因子A，参与缺氧或葡萄糖代谢的物质。HIF-1α是HIF-1的两个亚基之一，有研究指出其在细胞缺氧的过程总起着重要作用。HIF-1α的降解至关重要依赖于对HIF-1活性的调节[37]。最近，多项研究表明，细胞缺氧应激中HIF-1α被上调，然而，据我们所知，DR患者的HIF-1α报道较少，可见患者HIF-1α的状况与DR危险因素之间的关系密切。
实际上，HIF-1α在正常氧和条件下会快速降解，通常具有半衰期非常短（约5分钟）。 相反，在低氧条件下，有几种途径显示可通过跨膜后修饰来控制HIF-1α的稳定性和转录活性，其机制涉及羟基化，乙酰化，泛素化和磷酸化反应，包括低氧调节途径（依赖pVHL或独立于pVHL）以及重要的生长因子信号传导途径、Mdm2途径、HSP90途径等[3，38-39]。 因此，探讨抗视网膜新血管形成相关的分子机制应包括上游调节，主要是HIF-1α的降解作用研究，以便更好的指导DR的临床治疗。
三、VEGF在DR中的分子机制
人类VEGF基因位于6p21.3号染色体上，由被7个内含子隔开的8个外显子组成。单VEGF或与之有关的核苷酸多态性（SNP）该基因已经与VEGF表达/血清水平相关。位于VEGF基因中的SNP，例如rs833061和rs699947（均位于启动子中）和rs2010963（位于5'非翻译区[5'UTR]）和rs3025039（在3'UTR）在糖尿病微血管并发症方面取得了重要进展[40]。另一方面，有研究写道糖尿病和糖尿病并发症与与SNP相关但位于外部的SNP的关联VEGF基因。全基因组关联（GWA）研究表明，多态性rs10738760（位于染色体9p24.2上，位于VLDLR和KCNV2基因之间）和rs6921438（在6p21.1染色体171 kb下游并与MRPL14基因接近），均与VEGF的表达密切相关，在DR的病理生理过程中，VEGF在视网膜新血管形成中起着关键作用，它涉及多种功能，例如血管生成、内皮细胞生长等等。RPE细胞在维持视网膜稳态中起着重要作用[41]。有研究指出，我们使用CoCl2来模拟培养的ARPE-19细胞中的缺氧，以研究VEGF的调节表达，数据分析结果提示，将150 µM CoCl2暴露于细胞48小时，VEGF分泌水平会随之上调，而24小时暴露则在一定剂量下可增加mRNA的表达，可见缺氧层度不同，可影响mRNA对应的VEGFA的转录、翻译和分泌功能[42]。 此外，我们的数据还表明SPN可以同时抑制VEGFA的mRNA转录和蛋白表达，可以作为DR的治疗机制加以深入研究。有研究指出，在糖尿病早期很少出现明显的视网膜病变迹象，但是最终将导致局灶性缺血，作为缺氧的结果，血管内皮生长因子（VEGF-A）升高触发血管生成的进一步表达式，新形成的血管很少募集周细胞，缺乏血管完整性并且易于微动脉瘤的破裂出血[43]。
VEGF被认为是PDR的可能的分子靶标/生物标志物，因为循环中的VEGF的遗传力非常高，其中60-80％与遗传力相关，并且在糖尿病患者中观察到VEGF水平高表现[44-45]。 此外，抑制VEGF介导的视网膜新生血管形成和视网膜血管通透性，抗VEGF药物或抑制性VEGF亚型具有潜在的作为糖尿病性视网膜病的治疗策略之一。DR的治疗可以涉及外科以及药理学干预等。其中PDR的激光光凝DME旨在增加可用于视网膜的氧气量来治疗疾病。由VEGF-A在DR的发病机制中的作用，使用抗VEGF-A药物，如兰尼单抗（Lucentis，Genentech，San Fran cisco，USA），贝伐单抗（Avastin，Genentech，San Francisco，USA）和aflibercept等已被广泛应用到DR的治疗中来。这些抗VEGF-A的治疗策略主要针对内部的BRB；抗VEGF-A疗法在约50％的患者中可治疗显著有效，多达87％的患者反应良好[46]。VEGF-A似乎可以改善DR的血管方面，对RPE细胞具有细胞保护作用，可以作用于外部BRB，这将是“抗VEGF-A”的用于DR治疗的有利补充证据。
关于VEGF的基因治疗方面，血管内皮生长因子A（VEGFA）属于半胱氨酸结家族的生长因子，其他VEGF还包括VEGFB，VEGFC，VEGFD和胎盘生长因子。 VEGFA是促血管生成因子，在其中发挥作用在促进内皮细胞的存活，迁移和增殖，增强血管通透性。在成年人中，VEGFA对于血管生长是必不可少的，尤其是在有血管受累的器官重塑中。例如，它参与肿瘤血管生成、伤口愈合、DR和年龄相关性黄斑变性等。miRNA是包含约22 nt碱基对的小型非编码RNA[47]，并且具有小核酸能够调节基因表达，导致转录物降解或翻译抑制，并且在整个基因组中，约有30％的基因受到miRNA的调节，有研究将VEGF相关的miRNA用于治疗DR中。研究发现，与健康人的mRNA相比，DR患者的miR-200b表达降低，而VEGFA升高，miRNA是能够抑制基因的小型非编码RNA簇通过结合mRNA靶转录本表达，从而引起mRNA降解或翻译的抑制作用，miRNA广泛参与各种生物过程，可能在DR中起重要的调节作用。有研究写道[48]，miR-200b在糖尿病小鼠的视网膜和高糖治疗的内皮细胞中被下调。此外，在在这项研究中，还观察到了DR患者中VEGFA mRNA的增加，具体细胞损伤仍不清楚，但是，有证据表明，DNA损伤可能是高氧化应激的结果，氧化应激增加导致氧化还原敏感的转录因子激活，进而改变了包括VEGF在内的许多基因的表达。多项研究表明[49]VEGF基因与与DR的严重程度有关，且miR-200b可靶向用于DR的治疗。
全身或局部提供的VEGF-A能够减少DR的症状，特别是在糖尿病眼病中增加血管通透性，血管重塑和神经元功能障碍[29，50]。VEGF-A通过在最后一个外显子上选择性剪接VEGF-A基因来产生Aβ。该剪接位点的潜在机制表明，蛋白激酶SRPK1的激活是其重要机制中的一种，通过它，VEGF-A165a被上调而VEGF-A165b被下调。 SRPK1的抑制剂是在脉络膜新血管形成、前列腺肿瘤、结直肠癌和恶性黑色素瘤的动物模型中显示出抗血管生成作用[51]。由此可见，SRPK1的抑制剂可被开发为一类新型的抗血管生成剂，用于DR的治疗。
四、展望
综上所述，HIF-1是细胞对微环境氧浓度改变的一系列自适应反应中重要的调节因子，是缺氧诱导基因转录过程中的重要部分，且其具有双向作用，一方面可对细胞代谢有更新作用，加强细胞对缺氧环境的适应，对保护细胞免受缺氧损伤 具有积极的作用；再者，DR患者前膜血管内皮细胞中HIF-1和VEGD表达均与DR密切相关。因此以HIF-1α和抗-VEGF位治疗靶向的研究是预防、治疗DR的重要环节，但具体机制尚不清楚，有待进一步研究。
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HIF-1和抗-VEGF在糖尿病性视网膜病变治疗中的研究进展
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